ReCode、Vertex、4DMT は未治療の嚢胞性線維症患者の支援を目指す

Mar 12, 2023

発行日: 2023 年 6 月 5 日 アシュリー P. テイラー著

写真: 酸素マスクをつけた少年/iStock、アナスタシア・ドブルシナ

病気の治療に専念する非営利団体である嚢胞性線維症財団によると、バーテックスの4つのFDA承認の嚢胞性線維症治療薬は、かつてはあらゆる年齢層の人々に認可されており、最大94%の患者の病気の根本原因を治療できる可能性があるという。 これにより、患者の 6% が満たされていないニーズを抱えたままになります。

遺伝性疾患である嚢胞性線維症（CF）は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（CFTR）遺伝子の変異によって引き起こされ、細胞内のCFTRタンパク質が不十分または欠陥になります。 CF 患者は、変異した CFTR 遺伝子のコピーを 2 つ、それぞれの親から 1 つずつ受け継ぎます。 適切に機能するCFTR塩化物チャネルが欠如していると、粘液が濃くなり粘着性になり、気道を詰まらせ、感染症、炎症、呼吸不全、死に至る可能性があります。

コロラド州デンバーのナショナル・ジューイッシュ・ヘルスで成人と小児の嚢胞性線維症を治療し、2023年のレビューの共著者であるジェニファー・テイラー・クーザー氏は、現在利用可能なCFTRモジュレーターと呼ばれるCF薬は、異常なCFTRタンパク質に結合して修正するように設計されていると述べた。モジュレーター療法に関する記事。

コレクターと呼ばれる CFTR モジュレーターの 1 つのタイプは、CFTR に結合し、タンパク質のプロセシング、フォールディング、および細胞膜への輸送を改善します。 別のタイプの増強剤は、より多くのイオンが通過できるように、CFTR イオン チャネルが開いた位置にある時間を延長します。

嚢胞性線維症財団 (CFF) は、CF 患者の約 6% が CFTR タンパク質を産生せず、承認された治療を受けられないと推定しています。

「[これらの患者は] CFTR タンパク質を一切作らないので、矯正するタンパク質も、増強するタンパク質も存在しない」と、ReCode Therapeutics のプログラム管理責任者であるヘザー・クラーク氏は BioSpace に語った。

これらの残りの患者を治療するために、企業は細胞による CFTR の生成を助ける 3 つの主要なアプローチを採用しています。 インペリアル・カレッジ・ロンドン国立心肺研究所の小児呼吸器学および実験医学教授、ジェーン・デイビス氏はバイオスペースに語った。

Vertex や ReCode などの一部の企業は、肺細胞が機能的な CFTR タンパク質を作成するために使用できるメッセンジャー RNA (mRNA) 治療法を開発しています。 4DMT を含む他の研究者は、CFTR 遺伝子の機能バージョンを細胞核に導入する遺伝子治療を開発しています。 ReCodeは遺伝子編集に基づく治療にも取り組んでいる。

CFを治療するための遺伝子編集アプローチはまだ前臨床段階にあると、Vertex CFTRモジュレーターの臨床試験を助言および主導し、ReCodeにも助言したデイビス氏は述べた。

mRNA療法は、細胞に独自のCFTRを生成するためのmRNAテンプレートを与えることでCFを治療することを目的としている、とReCodeのCEOシェナーズ・スリマン氏はBioSpaceに語った。 肺を標的とするため、ReCodeの実験的mRNA療法は吸入によって送達され、LNPを肺に導くための追加の脂質分子を含む脂質ナノ粒子（LNP）にパッケージ化されている、とスリマン氏は述べた。 ReCode は、SORT (選択的臓器ターゲティング) 脂質を使用してこれを行います。

Vertex は、2016 年の Moderna との提携を通じて開発された CF の吸入 mRNA 治療薬 VX-522 にも取り組んでいます。 モデルナは2月、モジュレーターに反応しないCFTR変異を持つ成人の第I相臨床試験への登録を開始した。

2 つのアプローチの主な違いは、ReCode の候補が SORT 脂質を含む LNP にパッケージ化されていることであると Suliman 氏は述べ、ここでの主な利点は従来の 4 成分 LNP (Vertex で使用されているもの) を使用できることにあると付け加えました。 -Moderna プログラム - SORT 脂質を付加します。 VertexはReCodeのプログラムについてコメントを控えた。

CFへの遺伝子治療アプローチには、通常ウイルスベクターを使用して、正しいCFTR遺伝子を細胞の核に導入することが含まれる、とTaylor-Cousar氏は述べた。 遺伝子治療には、機能する遺伝子をゲノムに組み込むものと、組み込まないものがあります。

4DMT の実験的遺伝子治療である 4D-710 は、アデノ随伴ウイルス (AAV) ベクター内に含まれる CFTR 遺伝子で構成されています。 同社は霊長類の指向性進化を利用して、肺の粘液を貫通して標的細胞に到達できるウイルスカプシドを開発したとCEOのデビッド・カーン氏がBioSpaceに語った。 同氏は、AAVの定方向進化には、キャプシド遺伝子に突然変異を生成してキャプシド変異体のライブラリーを作成し、望ましい特性を持つ変異体を選択し、必要に応じてこのプロセスを繰り返すことが含まれると付け加えた。

標的細胞に入った後、キャプシドは CFTR DNA を核に送達し、環状 DNA またはエピソームとして宿主ゲノムの外側に残ります。 細胞が分裂するとき、エピソーム DNA は複製されない、とカーン氏は述べた。 このため、2017年のAAVベースの遺伝子治療レビューによると、治療法で形質導入された細胞が分裂または死滅するにつれて、導入遺伝子は希釈され、最終的には失われることになります。 このような治療がどれくらい続くかは、細胞がどれだけ早く入れ替わるかによって決まります。

「肺では代謝回転が遅い。しかし、2年後、3年後、あるいは5年後に再投与するかどうかは分からない」とカーン氏は語った。 4D-710 は現在、第 I/II 相臨床試験で研究中です。

2022年北米嚢胞性線維症学会で発表された最初の3人の患者の中間結果では、吸入遺伝子治療が基底細胞を含む複数の肺細胞型で発現していることが明らかになったとカーン氏は述べ、基底細胞は肺の幹細胞であり、さまざまな可能性があると説明した。他の種類の肺細胞に分化します。

ReCodeはCFに対する遺伝子編集療法にも取り組んでいる。 同社が遺伝子補正と呼ぶこのアプローチは、遺伝子編集によりあらゆる突然変異を修正できる可能性があるため、理論的にはCFTRタンパク質を作る患者だけでなく、あらゆるCF患者を治療できる可能性がある。

「私たちは、これがすべての患者に影響を与える可能性のある治療法であると考えています」とReCodeのクラーク氏は語った。

ReCodeがどの遺伝子編集ツールを使用する可能性があるかについて、Suliman氏は塩基編集、プライム編集、DNAヌクレアーゼ、CRISPR/Cas9を候補として挙げた。

どのアプローチが最も効果的であるかは、「最善」がどのように定義されるかによって部分的に左右されると、バーテックスから助成金とコンサルティング料を受け取っていたテイラー・クーザー氏は述べた。 「何が最も効果的か、何が最も便宜的かは異なります」と彼女は言う。

テイラー・クーザー氏は、新型コロナウイルス感染症のパンデミック中に得られた経験により、mRNA療法はより早く市場に普及する可能性が高いと述べた。

治療を受けていない患者にとって、より良い治療を待つ間、薬でできることは患者の状態を安定させることだけだとしても、時間が非常に重要であると彼女は述べた。 「適応がない人々、または変調剤に耐えられない人々を安定させることができれば、それは素晴らしいことでしょう。」

しかし、mRNA療法は気道の表面の細胞にのみ到達し、それらの細胞はmRNA自体と同様にかなり早く代謝回転する、とテイラー＝クーザー氏は述べた。 これらの理由から、持続的な反応を得るには、患者はおそらく毎日または隔日で吸入mRNA療法を受ける必要があるだろうと彼女は述べた。

対照的に、遺伝子治療は基底細胞に到達することができ、基底細胞のターンオーバーははるかに遅いため、その効果はmRNA治療よりも長く続くとテイラー・クーザー氏は付け加えた。 4D-710 のような非統合型遺伝子治療の効果はまだ永続的ではありません。 Taylor-Cousar 氏は 4DMT のコンサルティングを行っており、4DMT の実験的遺伝子治療の臨床試験の国立ユダヤ人健康サイトの主任研究者です。

ReCodeのサリマン氏は、遺伝子治療のマイナス面は、ウイルスベクターに対する免疫反応を誘発することだと述べた。 Trends in Biotechnology 6 月号に掲載された AAV 遺伝子治療のレビューによると、遺伝子治療が施された後、免疫系はカプシドタンパク質に対する中和抗体を生成します。

これは「反復投与に対する大きな制限である」とインペリアル・カレッジ・ロンドンのデイビス教授は付け加えた。 AAVのレビューによれば、1回目の投与後に生成されるこれらの中和抗体は、2回目の投与時に遺伝子治療を破壊する準備が整っているという。

4DMTのキルン氏は、4D-710は指向性進化の過程でAAVに対する体内の既存の抗体に抵抗するベクターを選択することでその問題を回避したと述べた。 「霊長類でそれをテストしたとき、それは安全であるように見え、免疫反応を誘発しませんでした。そして今、人間でも同じことがわかりました」と同氏は述べ、免疫反応が誘発されたという証拠はないと付け加えた。

「最終的には、遺伝子編集がCFを治すことになると思います」とテイラー＝クーザー氏は語った。なぜなら、他の治療法は永続的ではないのに対し、それは細胞のDNAを永久に修正する可能性を可能にするからである。 「でも、それは遠いですね。」

アシュリー P. テイラーは、ニューヨーク市を拠点とするフリーランスの科学および健康ジャーナリストです。

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