サンフィリッポB型試験で若者に使用された治療用量を研究が裏付ける

Aug 09, 2023

サンフィリッポB型試験で小児に使用された治療用量を研究が裏付ける

リンジー・シャピロ博士 | 著 2023 年 6 月 1 日

サンフィリッポ症候群B型患者に対する実験的酵素補充療法であるトラレシニダーゼ・アルファは安全であり、ヒト以外の霊長類、特にカニクイザルにおいて良好な脳分布を示したことが新しい研究で判明した。

この治療は、投与量、注入期間、製剤に関係なく、同様に忍容性が良好でした。

科学者らによると、この結果は、最近の第 1/2 相臨床試験 (NCT02754076) および進行中の非盲検延長相 (NCT03784287) でサンフィリッポ B 型の小児に使用された投与計画を全体的に裏付けています。 この研究に参加した小児患者は、週に1回トラレシニダーゼアルファによる治療を受けている。

新しい研究では、「[トラレシニダーゼ アルファ]の臨床試験には小児患者も含まれているため、生後11～14か月の若いサルが使用されたが、これは適切な年齢枠である」と科学者らは書いている。

この研究「幼カニクイザルに脳室内注入により投与されたトラレシニダーゼ アルファの安全性、薬物動態および中枢神経系分布」は、Toxicology Reports に掲載されました。

サンフィリッポ B 型では、ヘパラン硫酸と呼ばれる分子が細胞内で有毒レベルまで蓄積します。 これは、ヘパラン硫酸の分解に関与する酵素であるアルファ-N-アセチル-グルコサミニダーゼ (NAGLU) の生産不足を引き起こす遺伝子変異の結果として発生します。

脳内の神経細胞やその他の種類の細胞は、ヘパラン硫酸の毒性影響を特に受けやすいため、患者は行動症状や発達退行を特徴とする一種の小児期認知症を経験します。

AX 250 としても知られるトラレシニダーゼ アルファは、適切な細胞コンパートメントに取り込まれるのを助けるために特定の改変を施した研究室製バージョンの NAGLU を患者に提供する実験的な酵素補充療法です。

これは、頭蓋骨に埋め込まれたデバイスを介して脳室内（ICV）注入（脳内の液体で満たされた空洞に直接注入）によって投与されます。 この送達モードにより、治療が脳内に効果的に分配されることが可能になります。

トラレシニダーゼ アルファは元々 BioMarin Pharmaceutical によって開発されましたが、現在はマサチューセッツ州に本拠を置く Allievex 社が所有しています。 この治療法は、細胞、マウス、イヌのモデルでの前臨床研究に裏付けられ、現在サンフィリッポ B 型の子供を対象に試験されています。

今回、BioMarin と Allievex の研究者らは、ヒト以外の霊長類の幼体（サル）にトラレシニダーゼ アルファをさまざまな用量と注入速度で投与したときの安全性と脳内分布についてさらに詳しく学ぼうとしました。

一連の実験を通じて、研究者らは、トラレシニダーゼ アルファが 8、24、または 73 mg の用量で、顕著な安全性シグナルを示さずに良好な忍容性を示すことを発見しました。 この療法は、5 週間にわたって 1 回の ICV 注入または週 1 回の注入として投与されました。

研究者らは、この治療法が、4時間かけてゆっくり投与される標準点滴として投与された場合でも、5分間の点滴として投与された場合でも同様に忍容性が良好であったと指摘した。 ボーラスと呼ばれるこの短い注入は、はるかに短い時間で同じ量の薬剤を投与します。

最後に、研究者らは、薬を体内に運ぶために異なる媒体を利用する 2 つの新しい治療法の効果を調べました。 どちらも十分に許容されました。

ICV 注入は、脳脊髄液 (CSF) 内の白血球数の増加と関連していました。脳脊髄液 (CSF) は、トラレシニダーゼ アルファが注入される空洞を満たす液体です。 これらの細胞は、トラレシニダーゼ アルファの用量が増加すると増加しましたが、プラセボ (ビヒクルのみ) を与えられた動物でも観察されました。

ICV を注入するチューブ (カテーテル) が留置されていた領域に沿って、いくつかの脳損傷が観察されました。 他の細胞変化もカテーテルの留置に関連していました。 これらには、免疫細胞の浸潤、炎症、瘢痕化、組織の死、および凝固した血液が含まれます。

しかし、いずれの変化もトラレシニダーゼ アルファ自体に特異的なものではありませんでした。 むしろ、これらのカテーテル関連の変化はすべて「非臨床種における[人間の]器具の使用によって予想される結果」であると科学者らは書いている。

すべての用量、製剤、および送達モードにわたって、治療薬は ICV 投与後に脳内に十分に分布しました。 研究者らによると、このデータは「クリニックでの毎週または隔週の投与」を裏付けているという。

我々は、ヒト以外の霊長類の幼体に、緩速または高速注入による単回または複数回の ICV 投与後の [トラレシニダーゼ アルファ] の安全性、忍容性、および好ましい分布を実証しました。

この治療に対する抗体は一部の動物で観察されたが、治療に対する脳全体の曝露には影響を及ぼさず、そのような抗体が治療の有効性に影響を与えなかったという以前の発見と一致している。

ICV 投与後、低レベルのトラレシニダーゼ アルファが血流に到達しました。これは、脳の老廃物除去機構であるリンパ系を介した排出を介して起こったと研究者は考えています。

「我々は、ヒト以外の霊長類の幼体に、緩速または高速注入による単回または複数回のICV投与後の[トラレシニダーゼ・アルファ]の安全性、忍容性、および好ましい分布を実証した」と研究者らは書いている。

研究チームによると、全体として、ヒト以外の霊長類における安全性の所見は、イヌを対象とした以前の研究や第1/2相臨床試験でサンフィリッポを投与された小児のデータと同様であったという。

この試験のデータでは、トラレシニダーゼ アルファが肝臓のサイズを縮小し、脳の縮小を遅らせ、患者の認知機能を安定させることも判明しました。